美国化学会药物化学通讯ACS Medicinal Chemistry Letters中的专利摘要栏目文章Patent Highlights是对于近期在高度关注领域发布的专利或专利申请所做的简短摘要,该类文章也会对该专利在药物化学领域的潜在影响做简要评述。近日上海睿跃生物Cullgen发表的JAK磷酸激酶小分子靶向蛋白降解剂的专利再一次被ACS期刊作为重要专利介绍。

Cullgen的本篇专利中提到的JAK蛋白靶点是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族,通过JAK-STAT途径传递细胞因子介导的信号。JAK激酶含有一个激酶结构域和一个伪激酶结构域,因此以罗马双面神命名,称Janus kinase。JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。其中,JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中。JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布,JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点;JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点;JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。已上市的JAK抑制剂药物Upadacitinib和Tofacitinib被用来治疗类风湿关节炎。然而,它们会产生一些副作用,比如感染,恶性肿瘤,贫血,脂质影响和心血管疾病。

睿跃生物的药物化学副总刘京博士说:“疗效好并具有更好的安全性的JAK靶向药物是急需的。JAK靶向蛋白降解剂有成为新型药物的潜力。”

专利中介绍了多个不同靶蛋白弹头和不同的E3配体,并展示了体外的细胞抑制实验数据。

JA-189和JA-213降解人类急性淋巴细胞白血病RS4;11细胞中50 JAK1所需的浓度DC50分别低于5 nm和35 nm。此外,人类非癌症细胞IMR-90和HACAT对于JA-189或JA-213并不敏感。这些数据表明JAK蛋白降解剂具有潜在的良好的治疗窗口。

下表显示了所选化合物的抑制细胞活力IC50值。

刘博士说:“Cullgen正在全力推进多个项目管线进入临床阶段,使用uSMITE这种新型药物将改善现有药物的多种缺陷,如副作用和耐药性等问题。用该技术治愈癌症或者将癌症变成慢性疾病将是可能的。”

上海睿跃生物Cullgen是一家新兴的生物制药公司,致力于开发全球首创的靶向蛋白降解剂药物,以用于治疗癌症和其它缺乏有效疗法的严重疾病。公司的专有技术平台,ubiquitin-mediated, small molecule-induced target elimination technologyuSMITE,是基于蛋白质降解科学的最新前沿技术。药物通常是通过与靶点蛋白质的功能位点相互作用并降低其活性,而睿跃生物的uSMITE除了抑制作用外,通过利用泛素蛋白酶体系统将药物设计扩展到其他功能,使靶向消除“不可成药”的酶和其它蛋白质成为可能。这一技术平台可以迅速产生大量高效、选择性和生物利用度高的化合物。